Palavras-chave: Bifosfonatos; Osteonecrose Maxilar; Fatores de risco; Oncologia.
INTRODUÇÃO
Os bifosfonatos são uma classe de medicamentos utilizadas para o tratamento de diversas doenças definidas pelo aumento da reabsorção óssea, tais como doença de Paget, osteogênese imperfeita, osteoporose, mieloma múltiplo, metástases ósseas e hipercalcemia atrelada à neoplasias, incluindo mama, próstata e pulmão.
Em 1960, William Fleisch foi o responsável pela descoberta que comprovou o potencial que essa droga possui em inibir a reabsorção óssea, após tentativas para identificar agentes que fossem semelhantes ao pirofosfato e que pudessem também regular a calcificação óssea. Dessa forma, os bifosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato endógenos, não-metabolizados que demonstram alta afinidade pelo cálcio, e são capazes de se depositar no osso e inibir a função osteoclástica.
Com o crescimento da utilização dos bifosfonatos e a manipulação desses medicamentos de forma crônica, surgiram os primeiros relatos de complicações associadas à sua administração. Com base nisso, a osteonecrose dos maxilares induzida por bifosfonatos (ONMB) se tornou uma importante complicação que pode ocorrer durante o tratamento oncológico e que pode afetar a qualidade de vida do paciente. A literatura relata a existência dos mais variados fatores de risco para o desenvolvimento de ONMB, dentre eles estão os fatores demográficos, relacionados aos medicamentos, fatores locais, como má higiene oral e doenças infecciosas orais e sistêmicos, como diabetes melito.
A ONMB é definida clinicamente por exposições ósseas na região maxilofacial que perduram por mais de oito semanas, atrelado a um histórico médico de uso de bifosfonatos e sem conexão com a radioterapia nos maxilares. Acredita-se que a ONMB resulte de uma interligação entre metabolismo ósseo alterado pelos bifosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização. Portanto, a osteonecrose seria o resultado da incapacidade do tecido ósseo afetado em reparar e se remodelar causados por estresse mecânico (mastigação), exodontias, irritações por próteses ou infecção dental e periodontal que podem desencadear quadros inflamatórios. Além disso, predisposição genética baseada em polimorfismos relacionados às drogas ou ao metabolismo ósseo tem sido apontada no desenvolvimento desta alteração óssea levando a um modelo multifatorial para ONMB.
OBJETIVO
Trazer informações acerca da osteonecrose dos maxilares associados ao uso de bifosfonatos na terapia de pacientes com câncer, compreendendo seus principais fatores de risco e aspectos clínicos.
METODOLOGIA
Esta pesquisa utilizou uma metodologia exploratória por meio de um levantamento bibliográfico sobre a osteonecrose maxilar em pacientes oncológicos que fazem o uso de bifosfonatos. Os dados foram coletados nas bases eletrônicas PubMed, Google Scholar, MEDLINE, LILACS e SciELO, utilizando como estratégia de busca a combinação dos descritores “Bifosfonatos”, “Osteonecrose Maxilar” e “Câncer” na base de dados DeCS, priorizando os artigos científicos dos últimos cinco anos.
REVISÃO
O tecido ósseo humano é constituído por um tecido conjuntivo rígido, bastante vascularizado, dispondo de funções importantíssimas tais como, a sustentação do corpo, a realização de movimentos, proteção de órgãos e produção de elementos celulares do sangue (KARSENTY, 2001).
O tecido ósseo é um local comum de manifestação clínica do mieloma múltiplo ou de metástases em pacientes com tumores sólidos como, mama, próstata, pulmão, tireóide e rim. As doenças neoplásicas e/ou metastásicas ósseas, como o mieloma múltiplo alteram a homeostase do osso, promovendo um aumento da reabsorção que não é acompanhado por um aumento comparável da formação óssea (COLEMAN et al., 2008). Esse aumento do metabolismo ocasiona uma perda da integridade do tecido, o que pode acarretar em morbidade esquelética incluindo dor óssea, fraturas patológicas, necessidade de cirurgias ortopédicas para prevenir ou reparar grades danos estruturais, compressão medular e hipercalcemia. Nesses casos de complicações esqueléticas osteoclastos são ativados de forma patológica sendo este
o principal alvo terapêutico e a base para o uso dos bifosfonatos nos diversos tipos de câncer que afetam o tecido ósseo.
Os bifosfonatos pertencem a uma classe de fármacos extensamente utilizados na prática médica em virtude de sua eficácia na inibição da atividade osteoclástica, sendo utilizados nos tratamentos de doenças ósseas e em pacientes portadores de neoplasias malignas. Os bifosfonatos são análogos sintéticos do pirofosfato orgânico, apresentando dois grupamentos fosfatos (PO3), ligados covalentemente a um carbono central, e apresentando duas cadeias, denominadas de R1 e R2. A primeira cadeia é curta e mostra alta afinidade pelo tecido ósseo, a segunda é responsável pela potência
anti-reabsortiva e o mecanismo de ação farmacológica. Os bifosfonatos de cadeia R2 podem ser nitrogenados e não-nitrogenados, que em conjunto atuam comprometendo o transporte vesicular intracelular, causando apoptose e quebra no processo da atividade osteoclástica (PAZ et al., 2014).
Variados trabalhos clínicos tem evidenciado a eficácia dos bifosfonatos na diminuição da lise óssea mediada por osteoclastos, redução da dor óssea e complicações esqueléticas. Dessa forma, os bifosfonatos representam uma das
principais drogas do protocolo de tratamento para pacientes com moderada a severa hipercalcemia associadas com câncer e também em pacientes com lesões osteolíticas associadas ao câncer de mama e mieloma múltiplo em conjunto com quimioterapia antineoplásica ou para lesões osteolíticas originárias em qualquer tumor sólido.
A via de administração dos bifosfonatos pode ser oral ou endovenosa. Os pacientes oncológicos usualmente utilizam a vida endovenosa, enquanto os medicamentos de uso oral são mais indicados para tratamento de outras doenças que
ocasionam lise óssea, dentre elas a osteoporose.
Os efeitos adversos conhecidos dos bifosfonatos incluem complicações renais, distúrbios gastrointestinais, que podem ser graves, úlcera péptica, dor abdominal, vômito, esofagite, e recentemente áreas de necrose dos maxilares vem sendo associadas ao uso de bifosfonatos.
A osteonecrose dos maxilares induzida pelo uso de bifosfonatos (ONMB) é caracterizada pela ocorrência de exposição óssea e alterações vasculares dos ossos maxilares, onde permanece pelo menos oito semanas em pacientes tratados com bifosfonatos e que não tenham sido submetidos a radioterapia na região citada. A patogênese da ONMB não está completamente elucidada, porém acredita-se que haja uma interligação ente o metabolismo ósseo alterado pelos bifosfonatos, trauma local, aumento da necessidade de reparo ósseo, infecção e hipovascularização. Desse modo, o tecido ósseo estaria incapacitado de reparar e se remodelar frente a quadros inflamatórios desencadeados por estresse mecânico, como a mastigação, além de exodontias, irritações por próteses, infecção dental e periodontal, entre outros. Mas também, predisposição genética baseada em polimorfismos relacionados às drogas ou ao metabolismo ósseo tem sido apontada no desenvolvimento desta alteração óssea levando a um modelo multifatorial para ONMB (MARTINS, 2009).
A longa administração de bifosfonatos faz com que os osteoclastos não reabsorvam o osso antigo e promovam a morte dos osteoblastos e osteócitos, deixando a matriz óssea acelular. Essa alteração é seguida por degeneração dos pequenos capilares, tornando o tecido avascular e com alta suscetibilidade a microfraturas (MARX et al., 2005). Traumas na mucosa oral que, por sua vez, também está debilitada, podem permitir a entrada de microrganismos nesse tecido ósseo avascularizado e acelularizado, permitindo assim o desenvolvimento da osteonecrose.
A maior parte dos pacientes que desenvolvem ONMAB são portadores de câncer, cujo tipo mais comum é o mieloma múltiplo, seguido por câncer de mama, próstata, pulmão entre outros (MARTINS, 2009).
CONCLUSÃO
Com o número crescente de casos de osteonecrose maxilar induzida por bifosfonatos é de extrema importância que antes do tratamento com o bisfosfonato o paciente realize uma consulta odontológica prévia, com especial atenção à periodontia, de forma a evitar focos de infecção que poderiam gerar a osteonecrose. Além disso, depois do início do tratamento com o fármaco, o paciente deve procurar o dentista regularmente para fazer o controle da higiene. Portanto, uma abordagem multidisciplinar frente a uma ONMB formada por cirurgião-dentista, médicos reumatologistas, oncologistas, endocrinologistas, estomatologistas, periodontista e cirurgiões bucomaxilofaciais proporciona um melhor tratamento e alívio de dor e desconforto para o paciente de forma completa.
REFERÊNCIAS
1. Paz FJS, Paiva THS, Barbosa KGN. Osteonecrose dos maxilares associada ao uso de bifosfonatos: uma revisão de literatura. ClipeOdonto 2014;6(1):59-68.
2. SANTOS, Paulo S. S.; GAMBIRAZI, Liane M.; FELIX, Valtuir B. Felix; MAGALHÃES, Marina Helena C. G. Osteonecrose maxilar em pacientes portadores de doenças neoplásicas sob uso de bisfosfonatos. Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2008;30(6):501-504.
3. VARELA, Kelly Meireles. IDENTIFICAÇÃO DE FATORES DE RISCO DA OSTEONECROSE DOS MAXILARES EM PACIENTES SUBMETIDOS AO TRATAMENTO DE CÂNCER COM BISFOSFONATOS. 2017. 80 f. Dissertação (Mestrado) – Curso de Odontologia, Universidade Federal de Pernambuco, Recife, 2017.
4. Karsenty G. Central regulation of bone remodeling. J Bone Miner Metab. 2001; 19: 195-8.
5. Marx RE, Sawatari Y, Fortin M, Broumand V. Bisphosphonate-induced exposed bone (osteonecrosis) of the jaws: risk factors, recognition, prevention, and treatment. J Oral Maxillofac Surg 2005;63(11): 1567-75.
6. Coleman RE, Guise TA, Lipton A, Roodman GD, Berenson JR, Body JJ, el al. Advancing treatment for metastic bone câncer: consensus recommendations from the Second Cambridge Conference. Clin Cancer Res 2008;14(20):6387-95
7. USE OF ADJUVANT BISPHOSPHONATES AND OTHER BONE-MODIFYING AGENTS IN BREAST CANCER: A Cancer Care Ontario and American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Unites States, 20 jun. 2017. Disponível em: https://ascopubs.org/doi/pdf/10.1200/JCO.2016.70.7257. Acesso em: 19 maio 2020.
8. ANÁLISE DE PRONTUÁRIOS DE PACIENTES COM CÂNCER DE MAMA EM TRATAMENTO COM BISFOSFONATOS: FATOR DE RISCO PARA MANIFESTAÇÕES ORAIS E OSTEONECROSE INDUZIDA. Rev Bras Clin Med. São Paulo, 2013 jul-set;11(3):242-5