Os glicocorticóides (GC) são hormônios esteroides, eles apresentam ampla e diversa farmacologia, contudo, seu mecanismo de ação e principais efeitos podem ser resumidas de maneira simples.
Estes hormônios são sintetizados no córtex da glândula adrenal e apresentam como estrutura básica o ciclopentanoperidrofenantreno. Eles podem alterar o metabolismo dos carboidratos e diminuir a resposta inflamatória.
Devido a essas características os medicamentos que contem glicocorticoides podem ser usados na prática clínica para várias finalidades, dentre elas: reposição hormonal, imunossupressão, terapia antialérgica e anti-inflamatória, além de tratamentos anticâncer.
Aqui, vamos levá-lo pela farmacologia dos glicocorticoides, abordando mecanismo de ação, classificação, efeitos adversos e interações medicamentosas.
Mas antes, é importante relembrar os efeitos do processo de liberação endógena de corticoides.
A síntese e a liberação dos corticoides ocorrem de forma natural no organismo, de acordo com a necessidade e sob a influência do ACTH (hormônio adrenocorticotrófico). O processo começa quando o hipotálamo sintetiza o CRH (hormônio liberador de corticotrofina), que induz a hipófise a secretar ACTH. Em seguida, este hormônio induz a zona fasciculata do córtex adrenal a sintetizar cortisona. Os principais efeitos do corticoide são:
- Metabolismo dos carboidratos: aumentam a gliconeogênese hepática e são antagonistas periféricos da insulina, podendo induzir à hiperglicemia devido a redução da captação de glicose no músculo e tecido gorduroso. Portanto, os glicocorticoides podem causar diabetes, que normalmente é moderado, estável, sem cetose e relacionado com a dose e o tempo de administração. Na maioria das vezes, após a retirada do corticoide, o diabetes desaparece.
- Metabolismo proteico: ocorre inibição da síntese proteica e elevado catabolismo proteico com balanço nitrogenado negativo, provocando redução da massa muscular.
- Metabolismo lipídico: altas doses de corticoide podem levar à um aumento do VLDL e LDL.
- Efeitos no crescimento: a administração de corticoide em crianças pode provocar atraso no crescimento, causado pela redução da absorção de cálcio no intestino e efeito antianabólico e catabólico nas proteínas dos tecidos periféricos. Outro fator que pode prejudicar o crescimento é que os corticóides também podem antagonizar os efeitos do GH e interferir na sua secreção.
- Efeito no Na, K e Metabolismo da Água:a reabsorção de Na+ e a excreção de K+ são aumentadas pelo uso de corticoides e em altas doses pode ocorrer alcalose metabólica hipocalêmica. A interferência no metabolismo da água ocorre pelo aumento do “clearance” de água livre provocado por um efeito direto no túbulo renal e uma maior taxa de filtração glomerular. Além disso, os corticoides podem inibir a secreção do ADH (hormônio antidiurético), contudo, ainda não é conhecido por qual mecanismo.
- Efeito no Metabolismo do Cálcio: a absorção intestinal de cálcio é diminuída pelos corticoides, já a excreção fecal é aumentada pelo efeito antivitamina D a nível intestinal. O aumento da filtração glomerular juntamente com a redução da reabsorção tubular faz com que o rim aumente o “clearance” urinário de cálcio.
- Resposta Inflamatória: a potente ação anti-inflamatória dos corticoides ocorre principalmente devido a ação estabilizadora na membrana do lisossomo; a inibição da formação de cininas que provocam vasodilatação, maior permeabilidade capilar e dor; a inibição da proliferação de fibroblastos e a redução da síntese de colágeno.
É importante lembrar que a concentração de corticosteroides endógenos (cortisol, cortisona e corticosterona) na circulação sanguínea é elevada no período da manhã e baixa no período da noite, também podendo ser afetada por fatores psicológicos e determinados estímulos, como frio ou calor excessivos, além de infecções ou lesões.
utro fator importante é que os glicocorticoides sintéticos, desenvolvidos pela indústria farmacêutica, são muito similares aos naturais, em relação a estrutura química. A principal diferença é que os glicocorticoides sintéticos possuem duas ligações duplas no anel “A” do ciclopentanoperhidrofenantreno, que é o núcleo básico dos glicocorticoides.
MECANISMO DE AÇÃO
Os efeitos moleculares dos glicocorticoides ocorrem da seguinte maneira: a molécula de GC, por um processo de por difusão passiva, entra na célula e liga-se a um receptor citoplasmático próprio (GR) que a leva até o núcleo, fazendo a alteração direta da transcrição de 10 a 100 genes. As GR estão em praticamente todas as células do organismo. No interior do núcleo a transcrição de genes vinculados a inflamação e a imunidade é alterada, além disso, também ocorre a inibição do fator nuclearNF-kB e do AP1, que são fatores essenciais na resposta inflamatória, esse processo é chamado de transrepressão.
Deste modo, os efeitos resultantes são: redução das moléculas pró-inflamatórias (interleucinas, fatores de adesão, fatores de crescimento, proteases, etc); inibição da COX2; aumento das anexinas1 e 2, com consequente inibição da fosfolipase A2 seguida redução da síntese de prostaglandinas e leucotrienos a partir do ácido araquidônico.
Outra ação dos glicocorticoides é a chamado de transativação, que ocorre quando o complexo glicocorticoide-receptor se liga a regiões promotoras de certos genes, induzindo a síntese de proteínas antiinflamatórias como a lipocortina-1 e IkB, além de proteínas com atuação sistêmica como as proteínas que provocam gliconeogênese. Segundo estudos, a maior parte dos efeitos adversos desta classe de medicamentos é devido aos mecanismos de transativação.
CLASSIFICAÇÃO
A classificação dos GC ocorre de acordo com sua duração de ação. A duração de ação pode ser curta, intermediária ou longa e tem como base o tempo de supressão do ACTH, após dose única que demonstre atividade anti-inflamatória equivalente a 50 mg de prednisona.
- Ação curta: suprimem o ACTH durante 8 a 12 horas. A cortisona e a hidrocortisona são exemplos.
- Ação intermediária: suprimem o ACTH por 12 a 36 horas. Como exemplo pode-se citar a prednisona, prednisolona, metilprednisolona e triancinolona.
- Ação longa: suprimem o ACTH por 36 a 72 horas. A dexametasona e a betametasona são representantes deste grupo.
COMO UTILIZAR OS GLICOCORTICOIDES
Para iniciar a terapia com glicocorticoides algumas considerações devem ser realizadas para que a relação risco/benefício do uso destes medicamentos seja a melhor possível, algumas destas considerações são: o diagnóstico da doença base já foi confirmado? A gravidade da doença justifica o uso dos GC? Também deve-se avaliar se foi afastada a possibilidade de infecção ativa concomitante e/ou de infecção oportunista em pacientes já em uso de imunossupressores, se a possibilidade de ocorrer diabetes, hipertensão arterial, entre outras.
A posologia, as vias de administração e os fármacos utilizados variam de acordo com a doença, sua gravidade e presença de comorbidades.
IMPORTANTE:
- Deve-se utilizar a menor dose possível, pelo menor tempo necessário, considerando como dose baixa a administração diária de 5 a 10 mg de prednisona ou seu equivalente.
- Recomenda-se administrar dose única pela manhã para reduzir os efeitos adversos relacionados à supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal.
- A via oral é a mais indicada na maioria dos casos, contudo em patologias dermatológicas, respiratórias, intestinais ou oculares a administração tópica é uma boa escolha. Já a via intramuscular oferece uma biodisponibilidade variável e muitas vezes imprevisível do fármaco, de modo que seu uso é limitado.
PULSOTERAPIA
Para pacientes com doenças graves ou risco de vida, indica-se a pulsoterapia, que é a administração intravenosa de metilprednisolona (15 a 20mg/kg/dose) durante três dias. Esta terapia apresenta resposta anti-inflamatória e imunossupressora rápida, porém tem efeito rápido (menor que 30 dias). Deve-se adicionar soro glicosado a metilprednisona, por no mínimo 120 minutos.
A pulsoterapia pode reduzir os efeitos adversos da corticoterapia, no entanto, ela não é isenta de possíveis efeitos adversos como distúrbios hidroeletrolíticos, problemas cardíacos, elevação na pressão, distúrbios de comportamento e predisposição a infecções. A pressão arterial é o efeito adverso que requer maior cuidado durante o procedimento, podendo ser necessário utilizar furosemida e redução do tempo de gotejamento da infusão, para controlar a pressão arterial.
ATENÇÃO
A retirada ou redução das doses de GC deve ocorrer de forma lenta e gradual em usuários crônicos destes hormônios, pois a retirada abrupta pode provocar a reativação da doença base ou a insuficiência adrenocortical secundária (supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal — HHA).
Exemplo: para reduzir uma dose de 60mg de prednisona ao dia para 40 mg/dia é necessário uma ou duas semanas, porém para reduzir ou retirar uma dose de 20 mg/dia são necessárias semanas.
INDICAÇÕES
Os GC são indicados na maioria das doenças inflamatórias e imunológicas, como doença de Addison, pós-trauma, insuficiência adrenocortical secundária à insuficiência hipofisária, asma, lúpus, artrite reumatoide, gota, entre outras.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
As principais interações medicamentosas dos corticoides são:
- Fenitoína, barbitúricos, carbamazepina, rifampicina: podem acelerar o metabolismo hepático dos GC, diminuindo o efeito farmacológico.
- Antiácidos: reduzem a biodisponibilidade dos GC podendo diminuir a ação farmacológica.
- Insulina, hipoglicemiantes orais, anti-hipertensivos, fármacos para glaucoma, hipnóticos, antidepressivos: têm suas necessidades aumentadas pelo uso de glicocorticoides.
- Digitáicos (na hipocalemia): pode ocorrer aumento da toxicidade digital devido à alteração eletrolítica.
- Estrôgenios e contraceptivos: aumentam a meia vida dos GC, prejudicando o efeito farmacológico.
- Vacinas: os GC diminuem a resposta das vacinas, potencializando a replicação dos microrganismos.
- Diuréticos depletadores de potássio: intensificam a hipocalemia.
- Salicilatos: a eficácia dos salicilatos é diminuída pela redução dos níveis plasmáticos.
EFEITOS ADVERSOS
Os principais efeitos adversos dos glicocorticoides nos sistemas do corpo humano são:
- Sistema imunológico: maior probabilidade de desenvolver infecções secundárias.
- Sistema nervoso: podem ocorrer: estados depressivos e eufóricos, convulsão, psicoses e pseudotumor cerebral.
- Sistema ocular: distúrbios como glaucoma e catarata.
- Dermatológico: podem surgir acne, estrias róseas, fragilidade capilar, dificuldade de cicatrização de feridas e equimoses.
- Sistema musculoesquelético: complicações como osteoporose, miopatia e necrose asséptica.
- Sistema endócrino/metabólico: entre as principais complicações deste sistema estão: síndrome de Cushing, supressão do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal, diabetes, intolerância a glicose, obesidade central, dislipidemia, atraso do crescimento, distúrbios menstruais, impotência, balanço negativo de cálcio e nitrogênio.
- Sistema cardiovascular: pode ocorrer retenção hídrica, hipertensão arterial, insuficiência cardíaca congestiva e equimoses.
- Sistema gastrointestinal: podem ocorrer pancreatite, úlcera gastrointestinal, ulceração e sangramento digestivo.
IMPORTANTE
É importante ressaltar que pode ocorrer insuficiência suprarrenal aguda em pacientes em uso de corticoides por tempo prolongado, pois a função normal do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal pode levar até 12 meses para se reestabelecer. Portanto, em situações de retirada dos GC deve-se sempre avaliar os sintomas de insuficiência suprarrenal ou crise Addisoniana, que se caracteriza por febre, náuseas, vômitos, queda da pressão arterial, hipoglicemia, hipercalemia e hiponatremia. Alguns pacientes também podem desenvolver mialgia, artralgia, perda de peso e cefaléia.
Outro ponto importante é que pacientes tratados com corticoides podem precisar de dose suplementar de GC em situações de estresse, como em cirurgias, traumas e processos infecciosos. Como forma de suplementação em pacientes submetidos à procedimentos de menor porte, pode-se administrar 100 mg de hidrocortisona 4 vezes ao dia por 72 horas, após esse período, o paciente retorna a dose habitual.
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