Tratamento do Alzheimer | Tudo em um só lugar

TRATAMENTO DO ALZHEIMER | TUDO EM UM SÓ LUGAR
 
A maioria dos fármacos que afetam o sistema nervoso central (SNC) atua alterando alguma etapa do processo de neurotransmissão, podendo atuar na pré-sinapse  ou nos receptores pós-sinápticos (WHALEN et al., 2016).
A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de declínio cognitivo em adultos, sobretudo idosos é caracterizada por distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, por perda neuronal, inicialmente
na região temporal medial, e associa-se histologicamente a placas senis, formadas pela acumulação extracelular da proteína beta-amilóide, e a tranças neurofibrilares compostas pela proteína tau hiperfosforilada. afetando o funcionamento ocupacional e social (FORLENZA, 2005; FERREIRA; MASSANO, 2013).
O indivíduo acometido apresenta dificuldade ou total incapacidade
de realizar atividades comuns da vida diária (AVD),  o transtorno da memória afeta os processos de aprendizado e evocação,  ocorre diminuição na aquisição de novas informações, com piora progressiva até que não haja mais nenhum aprendizado novo, comprometendo não só a sua qualidade de vida, mas também a qualidade de vida dos familiares (OLIVEIRA; INOUYE, 2004; FORLENZA, 2005).
A  DA apresenta três fases principais: Fase inicial, intermediária e final.
Tabela 1: Fases da Doença de Alzheimer

Fase da Doença de Alzheimer Características
 
 
 
I		 Formas leves de esquecimento; Dificuldade de memorizar; Descuido da aparência pessoal e no trabalho; Perda discreta de autonomia para as AVD; Desorientação no tempo e espaço; Perda de espontaneidade e iniciativa; Alteração de personalidade e julgamento.
 
 
 
II		 Dificuldade de reconhecer pessoas; Incapacidade de aprendizado; Detém algumas lembranças do passado remoto; Perambulação; Incontinências urinária e fecal; Comportamento inadequado, irritabilidade, hostilidade, agressividade;  Incapaz de julgamento e pensamento obcecado
 
 
III		 Perda de peso, mesmo com dieta adequada; Total dependência; Mutismo; Estrito ao leito, incapaz para ADV; Irritabilidade extrema; Funções cerebrais deterioradas; Morte

Fonte: Adaptado de INOUYE; OLIVEIRA, 2004

Neste artigo você vai entender melhor sobre os fármacos utilizados no tratamento do Alzheimer e seus aspectos farmacológicos, como farmacocinética, mecanismo de ação e efeitos adversos mais comuns. Mas antes de nos aprofundarmos sobre o assunto, você precisa saber mais sobre o Sistema Nervoso Central.
 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Os circuitos do SNC são muito mais complexos do que os do
Sistema Nervoso Autônimo (SNA), assim como é maior o número de sinapses. O SNC, ao contrário do SNA, contém uma rede poderosa de neurônios inibitórios que estão ativos constantemente na modulação da velocidade de transmissão neuronal. Além disso, o SNC se comunica por meio de neurotransmissores múltiplos, e o SNA usa dois neurotransmissores primários somente (acetilcolina [ACh] e norepinefrina) (WHALEN et al., 2016).
Em nível celular, a DA está associada à redução das taxas de acetilcolina (ACh) no processo sináptico, diminuindo a neurotransmissão colinérgica cortical, além de outros neurotransmissores como noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e substância P (LIMA, 2008).
 
FARMACOTERAPIA
O tratamento da doença de Alzheimer envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares já no tratamento farmacológico várias substâncias psicoativas têm sido utilizadas para preservar a cognição, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente, que é chamado tratamento sintomático (LIMA, 2008).
Os fármacos interferem na neurotransmissão colinérgica, sendo os inibidores da acetilcolinesterase: donepezil, rivastigmina e galantamina, ou glutamatérgica, sendo os antagonistas dos recetores N-metil-D-Aspartato: memantina. Para os sintomas comportamentais e psiquiátricos são utilizados também antidepressivos, neuroléticos, ansiolíticos e antiepiléticos. (FERREIRA; MASSANO, 2013).
 
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
A inibição da acetilcolinesterase (AChE) no SNC melhora a transmissão colinérgica. Todos os fármacos têm alguma seletividade contra a AChE do SNC comparado com a periferia. Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, diarreia, êmese, anorexia, tremores, bradicardia e cãibras musculares (WHALEN et al. 2016).
 

  • TACRINA

A tacrina foi a primeira droga utilizada em pacientes com DA, é um inibidor reversível da AChE e BChE de meia-vida curta. Devido a seu alto risco de hepatotoxicidade, à dificuldade posológica (quatro tomadas diárias) e aos efeitos colaterais, a tacrina não é mais utilizada na prática clínica (LIMA, 2008).
 

  • DONEPEZIL

É um derivado piperidínico e um inibidor reversível não competitivo da acetilcolinesterase, com especificidade para o cérebro. Apresenta modesto efeito na estabilização da função cognitiva dos pacientes com DA. Metabolizado no fígado, tem meia-vida de 70 horas. O donepezil não é hepatotóxico, dispensando a monitorização através das enzimas hepáticas. Interage com o  cetoconazol e quinidina, no qual tem seu metabolismo inibido. Como efeitos adversos mais comuns tem-se os distúrbios gastrointestinais e ocasional alteração do sono (SILVA, 2010).
O tratamento é iniciado com 5 mg/dia, aumentando-se a dose para 10 mg/dia na dependência de tolerabilidade. Utiliza o sistema citocromo P450, de modo que seu uso simultâneo com outras fármacos que partilham do mesmo sistema enzimático deve ser feito com cautela (ENGELHARDT, 2005).
 

  • GALANTAMINA

É um inibidor reversível competitivo da colinesterase com pequeno efeito na butirilcolinesterase. É metabolizada pelo fígado, sendo excretada pelo rim.
Os efeitos colaterais gastrointestinais são dose-dependentes, e a náusea é o mais comum deles, melhorando com hidratação. Quando necessário, pode ser usado um antiemético (SILVA, 2010).
Tem meia vida de aproximadamente 7 horas, podendo ser administrada em duas doses diárias. A dose inicial é 4mg 2 vezes/dia, escalonada para até 12mg 2 vezes/dia. Utiliza o sistema do citocromo P450 hepático na sua metabolização, o que suscita cuidados em relação à interação com alguns fármacos (ENGELHARDT, 2005).
 

  • RIVASTIGMINA

É um inibidor reversível não competitivo da acetilcolinesterase, mas com uma atividade inibitória ainda maior da butirilcolinesterase e tem alta seletividade pelo hipocampo e neocórtex, áreas do cérebro preferencialmente afetadas na doença de Alzheimer (SILVA, 2010).
Sua metabolização ocorre no cérebro, fígado e intestinos, pelas colinesterases. É o único inibidor da AchE disponível em formulação transdérmica.
A meia vida é de 1-2 horas, porém apresenta uma atividade prolongada (8-10 hs). O tratamento deve ser iniciado com 1,5 mg 2 vezes/dia, com escalonamento da dose até 6mg 2 vezes ao dia. A eliminação é principalmente renal e não envolve o sistema citocromo P450, não ocorrendo praticamente interações medicamentosas (ENGELHARDT, 2005).
Tabela 2: Caractéristicas gerais dos inibidores da acetilcolinesterase

  Donepezil Rivastigmina Galantamina
Disponível no ano 1997 1998 2000
Classe química Piperidina Carbamato Alcaloide Fenantreno
Seletividade Cerebral Sim Sim Sim
Tipo de inibição da colinesterase Reversível Pseudo-reversível Reversível
Modulação alostérica do receptor nicotínico Não Não Sim
Enzimas inibidas AchE AchE BuChE AchE

Fonte: FORLENZA, 2005
 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA

  • MEMANTINA

Esse fármaco atua bloqueando o receptor NMDA e limitando o influxo de Ca2+ no neurônio, de modo que não são alcançados níveis intracelulares tóxicos.
A dose diária recomendada é de 20 mg, distribuídas por duas tomas de 10 mg. A absorção da memantina no tracto gastrintestinal conduz a um pico de concentração sérica de três a oito horas e a sua eliminação é fundamentalmente renal, sem interfência com enzimas do citocromo P450, traduzida na ausência de interações farmacocinéticas a esse nível. Deste modo, é possível a coadministração da memantina e IAChE, com
baixíssimos riscos de interacções medicamentosas (JARVIS; FIGGITT, 2003).
É eliminada pela urina quase totalmente inalterada, por ser pouco metabolizada. Observa-se menor eliminação na presença de urina alcalina. Portanto, devem-se orientar mudanças dietéticas e monitorar as condições urinárias. Por não inibir ou induzir os sistemas enzimáticos CYP450, a possibilidade de interações medicamentosas é pequena. (SILVA, 2010).
Os efeitos adversos esperados, como confusão, agitação e intranquilidade, não se distinguem dos sintomas da doença de Alzheimer.
 
OUTROS TRATAMENTOS
A vitamina E (alfa-tocoferol) e a siligilina também têm sido usados no tratamento da Doença de Alzheimer, ambos tendo ação antioxidante, produzindo um desaceleramento do processo de envelhecimento celular, retardando o desenvolvimento da doença. Já a planta da família das Ginkgoaceas, a Gingko biloba, na forma de extrato seco, está sendo indicada para promover melhora das funções cognitivas.  (INOUYE; OLIVEIRA, 2004).
A terapia de reposição estrogênica foi proposta como ação preventiva da DA, com base nos mecanismos neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos animais. Os estrógenos exercem efeitos cerebrais mediante a transdução de sinais a partir de diferentes receptores da superfície neuronal, ativando fatores de crescimento, promovendo a liberação de neurotransmissores e aumentando o fluxo sangüíneo cerebral (FORLENZA, 2005).
REFERÊNCIAS
ENGELHARDT, E. et al. Tratamento da Doença de Alzheimer. Arq Neuropsiquiatr, v. 63, n. 4, p.1104-1112, 2005.
FERREIRA, S; MASSANO, J. Terapêutica Farmacológica na Doença de Alzheimer: Progressos e Esperanças Futuras. Arquivos de Medicina, v. 27, n. 2, p. 65-86, 2013.
FORLENZA, O. V. Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer. Rev. Psiq. Clín. v. 32, n. 3, p. 137-148, 2005.
INOUYE, K; OLIVEIRA, G. H. Avaliação Crítica do Tratamento Farmacológico Atual Para a Doença de Alzheimer. Infarma, v. 15, n. 12, jan., 2004.
JARVIS, B.; FIGGITT, D. P. Memantine. Drugs Aging, v. 20, n. 6, p. 465-476, 2003.
LIMA, d. a. Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer. Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, n. 7, jan./jun., Rio de Janeiro, 2008.
SILVA, P. Farmacologia. 8. ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
Whalen, K.; Finkel, R.; Panavelil, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.
FARMACOLOGIA DO ALZHEIMER
 
A maioria dos fármacos que afetam o sistema nervoso central (SNC) atua alterando alguma etapa do processo de neurotransmissão, podendo atuar na pré-sinapse  ou nos receptores pós-sinápticos (WHALEN et al., 2016).
A doença de Alzheimer (DA) é a principal causa de declínio cognitivo em adultos, sobretudo idosos é caracterizada por distúrbio progressivo da memória e outras funções cognitivas, por perda neuronal, inicialmente
na região temporal medial, e associa-se histologicamente a placas senis, formadas pela acumulação extracelular da proteína beta-amilóide, e a tranças neurofibrilares compostas pela proteína tau hiperfosforilada. afetando o funcionamento ocupacional e social (FORLENZA, 2005; FERREIRA; MASSANO, 2013).
O indivíduo acometido apresenta dificuldade ou total incapacidade
de realizar atividades comuns da vida diária (AVD),  o transtorno da memória afeta os processos de aprendizado e evocação,  ocorre diminuição na aquisição de novas informações, com piora progressiva até que não haja mais nenhum aprendizado novo, comprometendo não só a sua qualidade de vida, mas também a qualidade de vida dos familiares (OLIVEIRA; INOUYE, 2004; FORLENZA, 2005).
A  DA apresenta três fases principais: Fase inicial, intermediária e final.
Tabela 1: Fases da Doença de Alzheimer

Fase da Doença de Alzheimer Características
 
 
 
I		 Formas leves de esquecimento; Dificuldade de memorizar; Descuido da aparência pessoal e no trabalho; Perda discreta de autonomia para as AVD; Desorientação no tempo e espaço; Perda de espontaneidade e iniciativa; Alteração de personalidade e julgamento.
 
 
 
II		 Dificuldade de reconhecer pessoas; Incapacidade de aprendizado; Detém algumas lembranças do passado remoto; Perambulação; Incontinências urinária e fecal; Comportamento inadequado, irritabilidade, hostilidade, agressividade;  Incapaz de julgamento e pensamento obcecado
 
 
III		 Perda de peso, mesmo com dieta adequada; Total dependência; Mutismo; Estrito ao leito, incapaz para ADV; Irritabilidade extrema; Funções cerebrais deterioradas; Morte

Fonte: Adaptado de INOUYE; OLIVEIRA, 2004
Neste artigo você vai entender melhor sobre os fármacos utilizados no tratamento do Alzheimer e seus aspectos farmacológicos, como farmacocinética, mecanismo de ação e efeitos adversos mais comuns.
Antes de nos aprofundarmos sobre o assunto, você precisa saber mais sobre o Sistema Nervoso Central.
 
SISTEMA NERVOSO CENTRAL
Os circuitos do SNC são muito mais complexos do que os do
Sistema Nervoso Autônimo (SNA), assim como é maior o número de sinapses. O SNC, ao contrário do SNA, contém uma rede poderosa de neurônios inibitórios que estão ativos constantemente na modulação da velocidade de transmissão neuronal. Além disso, o SNC se comunica por meio de neurotransmissores múltiplos, e o SNA usa dois neurotransmissores primários somente (acetilcolina [ACh] e norepinefrina) (WHALEN et al., 2016).
Em nível celular, a DA está associada à redução das taxas de acetilcolina (ACh) no processo sináptico, diminuindo a neurotransmissão colinérgica cortical, além de outros neurotransmissores como noradrenalina, dopamina, serotonina, glutamato e substância P (LIMA, 2008).
 
FARMACOTERAPIA
O tratamento da doença de Alzheimer envolve estratégias farmacológicas e intervenções psicossociais para o paciente e seus familiares já no tratamento farmacológico várias substâncias psicoativas têm sido utilizadas para preservar a cognição, o comportamento e as habilidades funcionais do paciente, que é chamado tratamento sintomático (LIMA, 2008).
Os fármacos interferem na neurotransmissão colinérgica, sendo os inibidores da acetilcolinesterase: donepezil, rivastigmina e galantamina, ou glutamatérgica, sendo os antagonistas dos recetores N-metil-D-Aspartato: memantina. Para os sintomas comportamentais e psiquiátricos são utilizados também antidepressivos, neuroléticos, ansiolíticos e antiepiléticos. (FERREIRA; MASSANO, 2013).
 
INIBIDORES DA ACETILCOLINESTERASE
A inibição da acetilcolinesterase (AChE) no SNC melhora a transmissão colinérgica. Todos os fármacos têm alguma seletividade contra a AChE do SNC comparado com a periferia. Os efeitos adversos comuns incluem náuseas, diarreia, êmese, anorexia, tremores, bradicardia e cãibras musculares (WHALEN et al. 2016).
 

  • TACRINA

A tacrina foi a primeira droga utilizada em pacientes com DA, é um inibidor reversível da AChE e BChE de meia-vida curta. Devido a seu alto risco de hepatotoxicidade, à dificuldade posológica (quatro tomadas diárias) e aos efeitos colaterais, a tacrina não é mais utilizada na prática clínica (LIMA, 2008).
 

  • DONEPEZIL

É um derivado piperidínico e um inibidor reversível não competitivo da acetilcolinesterase, com especificidade para o cérebro. Apresenta modesto efeito na estabilização da função cognitiva dos pacientes com DA. Metabolizado no fígado, tem meia-vida de 70 horas. O donepezil não é hepatotóxico, dispensando a monitorização através das enzimas hepáticas. Interage com o  cetoconazol e quinidina, no qual tem seu metabolismo inibido. Como efeitos adversos mais comuns tem-se os distúrbios gastrointestinais e ocasional alteração do sono (SILVA, 2010).
O tratamento é iniciado com 5 mg/dia, aumentando-se a dose para 10 mg/dia na dependência de tolerabilidade. Utiliza o sistema citocromo P450, de modo que seu uso simultâneo com outras fármacos que partilham do mesmo sistema enzimático deve ser feito com cautela (ENGELHARDT, 2005).
 

  • GALANTAMINA

É um inibidor reversível competitivo da colinesterase com pequeno efeito na butirilcolinesterase. É metabolizada pelo fígado, sendo excretada pelo rim.
Os efeitos colaterais gastrointestinais são dose-dependentes, e a náusea é o mais comum deles, melhorando com hidratação. Quando necessário, pode ser usado um antiemético (SILVA, 2010).
Tem meia vida de aproximadamente 7 horas, podendo ser administrada em duas doses diárias. A dose inicial é 4mg 2 vezes/dia, escalonada para até 12mg 2 vezes/dia. Utiliza o sistema do citocromo P450 hepático na sua metabolização, o que suscita cuidados em relação à interação com alguns fármacos (ENGELHARDT, 2005).
 

  • RIVASTIGMINA

É um inibidor reversível não competitivo da acetilcolinesterase, mas com uma atividade inibitória ainda maior da butirilcolinesterase e tem alta seletividade pelo hipocampo e neocórtex, áreas do cérebro preferencialmente afetadas na doença de Alzheimer (SILVA, 2010).
Sua metabolização ocorre no cérebro, fígado e intestinos, pelas colinesterases. É o único inibidor da AchE disponível em formulação transdérmica.
A meia vida é de 1-2 horas, porém apresenta uma atividade prolongada (8-10 hs). O tratamento deve ser iniciado com 1,5 mg 2 vezes/dia, com escalonamento da dose até 6mg 2 vezes ao dia. A eliminação é principalmente renal e não envolve o sistema citocromo P450, não ocorrendo praticamente interações medicamentosas (ENGELHARDT, 2005).
Tabela 2: Caractéristicas gerais dos inibidores da acetilcolinesterase

  Donepezil Rivastigmina Galantamina
Disponível no ano 1997 1998 2000
Classe química Piperidina Carbamato Alcaloide Fenantreno
Seletividade Cerebral Sim Sim Sim
Tipo de inibição da colinesterase Reversível Pseudo-reversível Reversível
Modulação alostérica do receptor nicotínico Não Não Sim
Enzimas inibidas AchE AchE BuChE AchE

Fonte: FORLENZA, 2005
 
ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES NMDA

  • MEMANTINA

Esse fármaco atua bloqueando o receptor NMDA e limitando o influxo de Ca2+ no neurônio, de modo que não são alcançados níveis intracelulares tóxicos.
A dose diária recomendada é de 20 mg, distribuídas por duas tomas de 10 mg. A absorção da memantina no tracto gastrintestinal conduz a um pico de concentração sérica de três a oito horas e a sua eliminação é fundamentalmente renal, sem interfência com enzimas do citocromo P450, traduzida na ausência de interações farmacocinéticas a esse nível. Deste modo, é possível a coadministração da memantina e IAChE, com
baixíssimos riscos de interacções medicamentosas (JARVIS; FIGGITT, 2003).
É eliminada pela urina quase totalmente inalterada, por ser pouco metabolizada. Observa-se menor eliminação na presença de urina alcalina. Portanto, devem-se orientar mudanças dietéticas e monitorar as condições urinárias. Por não inibir ou induzir os sistemas enzimáticos CYP450, a possibilidade de interações medicamentosas é pequena. (SILVA, 2010).
Os efeitos adversos esperados, como confusão, agitação e intranquilidade, não se distinguem dos sintomas da doença de Alzheimer.
 
OUTROS TRATAMENTOS
A vitamina E (alfa-tocoferol) e a siligilina também têm sido usados no tratamento da Doença de Alzheimer, ambos tendo ação antioxidante, produzindo um desaceleramento do processo de envelhecimento celular, retardando o desenvolvimento da doença. Já a planta da família das Ginkgoaceas, a Gingko biloba, na forma de extrato seco, está sendo indicada para promover melhora das funções cognitivas.  (INOUYE; OLIVEIRA, 2004).
A terapia de reposição estrogênica foi proposta como ação preventiva da DA, com base nos mecanismos neuroprotetores demonstrados in vitro e em modelos animais. Os estrógenos exercem efeitos cerebrais mediante a transdução de sinais a partir de diferentes receptores da superfície neuronal, ativando fatores de crescimento, promovendo a liberação de neurotransmissores e aumentando o fluxo sangüíneo cerebral (FORLENZA, 2005).
REFERÊNCIAS
ENGELHARDT, E. et al. Tratamento da Doença de Alzheimer. Arq Neuropsiquiatr, v. 63, n. 4, p.1104-1112, 2005.
FERREIRA, S; MASSANO, J. Terapêutica Farmacológica na Doença de Alzheimer: Progressos e Esperanças Futuras. Arquivos de Medicina, v. 27, n. 2, p. 65-86, 2013.
FORLENZA, O. V. Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer. Rev. Psiq. Clín. v. 32, n. 3, p. 137-148, 2005.
INOUYE, K; OLIVEIRA, G. H. Avaliação Crítica do Tratamento Farmacológico Atual Para a Doença de Alzheimer. Infarma, v. 15, n. 12, jan., 2004.
JARVIS, B.; FIGGITT, D. P. Memantine. Drugs Aging, v. 20, n. 6, p. 465-476, 2003.
LIMA, d. a. Tratamento Farmacológico da Doença de Alzheimer. Revista do Hospital Universitário Pedro Ernesto, n. 7, jan./jun., Rio de Janeiro, 2008.
SILVA, P. Farmacologia. 8. ed., Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2010.
Whalen, K.; Finkel, R.; Panavelil, T. A. Farmacologia ilustrada. 6. ed. Porto Alegre: Artmed, 2016.