Os antidepressivos são fármacos amplamente utilizados, sua farmacologia é extensa e apresenta 6 principais classes de fármacos, dentre as quais escolhemos a dos Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina (ISRS) para abordar nesse artigo.
Os ISRS são a classe farmacológica de antidepressivos mais prescrita mundialmente, são melhor tolerados que as demais classes devido principalmente ao seu perfil de segurança pois apresentam baixa toxicidade e mínimos efeitos anticolinérgicos.
Por esse motivo, os ISRS são amplamente utilizados na condição de Transtorno Depressivo Maior (TDM), que inclui sintomas como humor deprimido, apatia e perda de interesse, transtornos de sono, fadiga, alterações de peso e apetite, ideias e impulsos suicidas, sentimento de culpa e inutilidade, entre outros.
Neste artigo, vamos explorar a farmacologia dos Inibidores Seletivos de Recaptação da Serotonina, inicialmente vamos discutir o mecanismo de ação desses fármacos com base nas principais teorias sobre a etiologia da depressão, destacando os efeitos terapêuticos, para, por fim avaliar os efeitos adversos e interações medicamentosas.
TRANSTORNO DEPRESSIVO MAIOR
Mas, antes, para entender melhor os ISRS, vamos fazer uma breve revisão sobre o Transtorno Depressivo Maior.
O Transtorno Depressivo Maior é a forma mais comum da síndrome de depressão. A causa específica não é elucidada, entretanto há evidências de que seja multifatorial. Com relação às bases biológicas, existem duas teorias que associam o quadro depressivo com desequilíbrios relacionados a três principais neurotransmissores e seus receptores: norepinefrina, serotonina e dopamina.
A primeira teoria chamada “Hipótese das Monoaminas” relaciona a depressão com uma disfunção na transmissão monoaminérgica, de modo que há uma redução na quantidade de neurotransmissores como a serotonina, essa redução pode ser causada por diversos fatores como a depleção de precursores da serotonina, por exemplo.
A Hipótese das monoaminas, entretanto, falha ao explicar porque os efeitos terapêuticos dos antidepressivos somente são sentidos após um período de 14 a 21 dias de tratamento, mesmo sabendo-se que a dosagem de serotonina evidência ação farmacológica no período de 1 a 3h após a administração.
O que poderia explicar o fato de que a eficiência terapêutica não ocorre de imediato mesmo com o aumento da concentração de neurotransmissor?
A “Hipótese dos receptores monoaminérgicos” propõe que existe um mecanismo compensatório do organismo frente à diminuição dos neurotransmissores, tal fenômeno é responsável pelo aumento do número de receptores, o que foi chamado de mecanismo Up Regulation. A diminuição do número de neurotransmissores e o aumento da sensibilidade dos receptores geram o quadro de depressão. Desse modo, a resposta terapêutica surge quando há Down Regulation, ou seja, quando há redução no número de receptores somada ao aumento dos neurotransmissores, já iniciado logo após a administração do fármaco.
Diante disso, destacamos a importância do acompanhamento farmacoterapêutico para elucidar o paciente sobre a importância de continuar o tratamento até que os objetivos terapêuticos sejam atingidos, além do manejo dos efeitos adversos que no caso dos antidepressivos desta classe surgem, muitas vezes, antes mesmo que a resposta terapêutica, como trataremos mais adiante.
Mecanismo de Ação
Sobre a fisiologia da transmissão serotonérgica, sabe-se que ocorre a transmissão das monoaminas do neurônio pré-sináptico, onde são produzidas, para a fenda sináptica, já no neurônio pós-sináptico as monoaminas se ligam aos receptores e o impulso nervoso é conduzido.
Os ISRS inibem a recaptação da serotonina na fenda sináptica e com isso há mais neurotransmissores disponíveis para a exercer a atividade serotonérgica, como é ilustrado na figura abaixo.
Classificação dos ISRS
Os antidepressivos são classificados com base na sua ação farmacológica, já que os de nova geração possuem estruturas não semelhantes umas às outras, As gerações anteriores possuem medicamentos semelhantes estruturalmente, mas houve a necessidade de produzir fármacos mais elaborados a fim de diminuir alguns importantes efeitos adversos, toxicidade e melhorar a tolerância entre os pacientes. Atualmente, eles são divididos de acordo com seu mecanismo de ação, sendo um desses mecanismos a inibição seletiva da recaptação de serotonina (ISRS), abordado nesse artigo.
A classe dos ISRSs é composta de medicamentos tão eficazes quanto os antidepressivos tricíclicos (ADTs), mas com uma menor quantidade de efeitos adversos (maior segurança), como também em relação à tolerância. Esses medicamentos inibem de forma potente e seletiva a recaptação de serotonina e, como consequência, potencializa a transmissão de serotonina.
Representantes
Embora todos os ISRSs apresentem o mesmo mecanismo de ação, as diferenças entre suas estruturas moleculares implicam em perfis farmacodinâmicos e farmacocinéticos também diferentes. Esses dois fatores são muito importantes ao escolher a terapêutica mais adequada para cada paciente.
Como dito anteriormente, os ISRSs possuem perfis farmacocinéticos variados, que incluem meia vida, farmacocinética linear e não linear, efeito da idade na depuração e no potencial do fármaco de inibir enzimas metabolizadoras de medicamentos do citocromo P450 (CYP). Eles são rapidamente absorvidos, conseguem se ligar fortemente a proteínas plasmáticas, sendo capazes até de deslocar outras drogas, aumentando sua concentração no plasma (com exceção da fluvoxamina que age em menor proporção – MAS AGE!).
1. CITALOPRAM
? Indicações: tratamento da depressão e, a longo prazo, para prevenir a recorrência de novos episódios de depressão nos casos de depressão recorrente; tratamento de pacientes com transtorno de pânico com ou sem agorafobia e para o tratamento de pacientes com transtorno obsessivo compulsivo (TOC).
? Possui pouco efeito na recaptação de dopamina, noradrenalina, e GABA.
? Suprime o sono REM (Rapid Eye Movement) ou sono com movimento oculares rápidos, e aumenta o sono profundo de ondas lentas.
? Potencializa o efeito antinociceptivo de analgésicos opióides quando utilizados de forma concomitante.
? A meia-vida de eliminação (t1/2) é de, em média, um dia e meio.
2. FLUOXETINA
? Indicada para o tratamento da depressão associada ou não com ansiedade, bulimia nervosa, TOC e transtorno disfórico pré-menstrual (TDPM).
? Ela é bem absorvida após administração oral, atingindo sua concentração máxima no intervalo de 6 a 8 horas.
? Importante para a clínica: administração cuidadosa em pacientes com histórico de convulsões.
? Interações importantes com a fluoxetina: medicamentos ativos no sistema nervoso central (ex.: fenitoína, carbamazepina, haloperidol, diazepam e desipramina); drogas que se ligam às proteínas plasmáticas (ex.: diclofenaco); Varfarina (por alterar os efeitos anticoagulantes); Ácido acetilsalicílico e AINES (ex.: ibuprofeno, nimesulida, naproxeno); Tioridazina (arritmias cardíacas graves, podendo levar o indivíduo a óbito).
3. PAROXETINA
? Utilizada no tratamento de depressão de todos os tipos e transtornos de ansiedade.
? Possui meia-vida de eliminação de um dia (em média).
ATENÇÃO! A eficácia do tamoxifeno pode ser reduzida quando prescrito em associação com a paroxetina por causa da inibição irreversível da paroxetina ao CYP2D6.
? A paroxetina pode afetar a fertilidade em homens por alterar a qualidade dos espermas.
4. SERTRALINA
? Absorvida lentamente quando tomada por via oral – máxima concentração plasmática 4 a 6 horas após a ingestão.
? Possui maior potência e especificidade relacionada à inibição da recaptação de serotonina do que de noradrenalina.
? Possui meia vida de 26 horas e início da ação em 7 dias.
? A sertralina também possui ação inibitória baixa na recaptação de dopamina, ação agonista do receptor sigma 1 e antagonista do receptor alfa1-adrenérgico.
5. FLUVOXAMINA
? É um medicamento utilizado no tratamento dos transtornos de ansiedade, como TOC, ansiedade generalizada, fobia social, transtorno de estresse pós-traumático e os estados mistos de ansiedade e depressão.
? Em crianças maiores de 8 anos e adolescentes menores de 18 anos, apenas em casos de Transtorno Obsessivo Compulsivo (TOC) a fluvoxamina poderá ser indicada para o tratamento.
? Possui baixa afinidade pelo receptor de dopamina ou outro neurotransmissor e ótima afinidade com o receptor sigma 1 (ação agonista).
Efeitos colaterais:
Por causa da ação seletiva, os ISRS apresentam um perfil mais tolerável, existindo também diferenças entre os principais efeitos colaterais dos diferentes medicamentos dessa classe. De forma geral, os efeitos colaterais mais frequentes são:
Além dos efeitos colaterais citados na tabela, os pacientes também podem sentir alterações no sono e fadiga, sendo estes referentes a todos os medicamentos já citados para a terapêutica.
Principais interações
? O principal mecanismo das interações medicamentosas dos ISRSs envolve a inibição de diferentes isoenzimas do citocromo P450 – medicamentos que são metabolizados pelo fígado (ex: clorpromazina, propranolol, propafenona, paracetamol).
? A seletividade na ação dos ISRSs pode aumentar o risco de interação com outras substâncias que afetam a transmissão de serotonina e desencadear o aparecimento de sintomas característicos de uma Síndrome Serotoninérgica. Os sintomas podem aparecer em casos de intoxicação ou com o uso de doses terapêuticas de substâncias associadas, como ADTs, IMAOs e lítio. Os sintomas são: rigidez muscular, hipertermia, alterações dos sinais vitais.
? Inibidores do citocromo P450 podem intensificar os efeitos dos antidepressivos.
Cuidados na clínica
? Uso na gestação e lactação: não há evidências de teratogenicidade. Foi relatada maior incidência de partos prematuros com o uso de ISRSs no terceiro trimestre de gestação. Sintomas de abstinência em neonatos (tremores, irritabilidade, inquietação e nervosismo). A fluoxetina e o citalopram são distribuídos para o leite materno em níveis terapêuticos e seu uso em lactantes não é recomendado. O lactente pode receber até 17% da dose materna de fluoxetina; com sertralina, paroxetina e fluvoxamina as concentrações encontradas são muito pequenas.
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Uso em hepatopatas: necessidade do uso de doses mais baixas por causa da diminuição na metabolização do fármaco pelo comprometimento hepático. Pacientes com cirrose hepática alcoólica apresentam depuração reduzida de fluoxetina, sertralina e fluvoxamina.
Confira um Mapa Mental sobre os ISRSs
IMPORTANTE:
1. Fluoxetina e paroxetina diminuem seu metabolismo com o tempo.
2. O pico plasmático da sertralina aumenta 30% quando o medicamento é ingerido com alimentos, pela diminuição do metabolismo de primeira passagem.
OBS.: A meia-vida prolongada da fluoxetina e da norfluoxetina e o tempo necessário para se atingir o estado de equilíbrio apresentam significado clínico, como a maior latência para o início da ação antidepressiva.
Referências
Abbott Laboratórios do Brasil Ltda., Maleato de fluvoxamina comprimidos revestidos 50mg e 100mg, Jan. 2017.
Biosintética Farmacêutica Ltda., Cloridrato de sertralina comprimidos revestidos 50 mg, Nov. 2017.
Boletim brasileiro de avaliação e tecnologias em saúde. Antidepressivos no transtorno depressivo maior em adultos, ano VI, n.18, Mar.2012. ISSN 1983-7003.
LAFER, B., FILHO, H.P.V., Genética e fisiopatologia dos transtornos depressivos, Rev Bras Psiquiatr, v.21, p.12-17, Mai. 1999.
LEGRAND PHARMA Indústria Farmacêutica LTDA. Cloridrato de fluoxetina comprimido revestido 20 mg, Mar. 2016.
MORENO, R.A., MORENO, D.H., SOARES, M.B.M., Psicofarmacologia de antidepressivos, Rev Bras Psiquiatr, v.21, p.12-17, Mai. 1999.
União Química Farmacêutica Nacional S.A, Cloridrato de paroxetina comprimido revestido 20 mg, Mar. 2016.
